Quality by Design en ensayos clínicos según ICH E6(R3): Reforzando la calidad proactiva

Escrito por Maxim Bunimovich,

auditor independiente en GCP y experto en investigación clínica en The QARP.

ICH E6(R3) y la evolución del QbD (relación con ICH E8(R1))

ICH E6(R3) refuerza explícitamente los principios de Quality by Design (QbD) que fueron introducidos por primera vez en ICH E8(R1) “Consideraciones Generales para los Estudios Clínicos”. ICH E8(R1) definía el enfoque QbD como la garantía de que “la calidad de un estudio se obtiene de forma proactiva, incorporándola en el diseño del protocolo y los procesos del ensayo”. En la práctica, esto significa que la calidad no es un añadido posterior, sino que se incorpora deliberadamente desde el inicio del diseño del ensayo, centrándose en los elementos verdaderamente determinantes para su éxito.

ICH E6(R3) retoma estos conceptos de E8(R1) y los traslada al marco de Buenas Prácticas Clínicas (GCP), estableciendo expectativas concretas para patrocinadores e investigadores.

Uno de los cambios más evidentes es el énfasis en la planificación proactiva de la calidad y en la gestión de riesgos. La directriz revisada “aporta mayor claridad sobre cómo diseñar la calidad de forma proactiva en los ensayos clínicos, identificando los elementos críticos para la calidad (CtQ) y adoptando enfoques proporcionales al riesgo”. A diferencia de versiones anteriores de las GCP —percibidas por algunos como enfoques estandarizados para todo tipo de ensayos— E6(R3) reconoce que cada estudio es diferente y que los esfuerzos de calidad deben centrarse en los riesgos más relevantes.

E6(R3) desarrolla ideas clave de E8(R1), como:

Fomentar una cultura de calidad:
La calidad no se limita a cumplir con listas de verificación. Implica una mentalidad en la que el equipo del ensayo prioriza, desde el diseño, la seguridad de los participantes y la integridad de los datos.

Integrar la calidad en la planificación inicial:
Las consideraciones de calidad deben estar integradas en el protocolo y en los planes de desarrollo desde el principio, no añadirse en fases posteriores. Esta integración temprana es un pilar del enfoque QbD.

Identificar los factores críticos para la calidad (CtQ):
E6(R3) coincide con E8(R1) en que los equipos deben identificar qué aspectos del ensayo son verdaderamente críticos. Estos factores CtQ pueden incluir, por ejemplo, la medición del criterio de valoración principal, el proceso de consentimiento informado o las evaluaciones clave de seguridad. Si se compromete cualquiera de ellos, se compromete la validez del estudio. Al utilizar de forma explícita el concepto de CtQ, E6(R3) establece un marco común de atención sobre estos elementos de alto impacto.

Involucrar a todas las partes interesadas:
La nueva directriz subraya la importancia de implicar a todos los actores relevantes (investigadores, coordinadores, pacientes e incluso autoridades reguladoras) en el diseño de la calidad del estudio. Esta participación amplia permite identificar riesgos y barreras prácticas desde etapas tempranas.

Aplicar un enfoque proporcional al riesgo:
E6(R3) introduce el principio de “proporcionalidad del riesgo”. Los esfuerzos de calidad (así como la supervisión del ensayo) deben adaptarse a los riesgos del estudio: los riesgos significativos requieren controles robustos, mientras que los aspectos de bajo riesgo no deben sobrecargarse con controles innecesarios. El Principio 7 de E6(R3) establece explícitamente que las medidas de control deben ser proporcionales, con el fin de minimizar la carga innecesaria sobre los participantes y el personal investigador. Esta idea está completamente alineada con el objetivo del QbD: “centrarse en los errores que realmente importan”.

En términos prácticos, ICH E6(R3) incorpora ahora cambios estructurales y directrices más claras para implementar el QbD. La guía se organiza en 11 principios fundamentales (respaldados por anexos), concebidos para ser flexibles y adaptables en el tiempo. De forma destacada, el Principio 6 de E6(R3) afirma que “la calidad debe incorporarse en el diseño científico y operativo y en la ejecución del ensayo clínico”, lo que implica aplicar el enfoque QbD para centrarse en los factores CtQ, identificar los riesgos asociados a ellos y garantizar la fiabilidad de los datos.

Asimismo, el Anexo 1 de E6(R3) reúne las orientaciones sobre gestión de la calidad y gestión del riesgo. Por ejemplo, la sección 3.10.1.3 del Anexo 1, dedicada al control del riesgo, introduce formalmente el uso de Límites de Tolerancia de Calidad (QTLs): rangos previamente definidos para métricas críticas, que permiten controlar los riesgos que afectan a los factores CtQ. Esta inclusión reconoce que establecer umbrales cuantitativos para datos relevantes (como tasas de consultas o desviaciones del protocolo) puede ayudar a detectar desviaciones en la calidad y activar medidas correctivas previamente planificadas. En conjunto, E6(R3) toma los principios generales de E8(R1) y “incorpora el enfoque proactivo y proporcional al riesgo promovido en E8(R1) dentro del diseño de los ensayos”, reafirmando las expectativas en torno al QbD, el pensamiento crítico y los enfoques de calidad ajustados a propósito.

Para los profesionales de aseguramiento de la calidad (QA) y los gestores de ensayos, estos cambios implican que los reguladores esperan ahora que los patrocinadores apliquen el QbD en la planificación y ejecución de cada ensayo, no como un ideal, sino como una exigencia operativa. La mentalidad de “calidad desde el diseño” está integrada en las GCP: los procesos del ensayo deben estar diseñados para “hacerlo bien desde el principio”, centrándose en lo esencial y anticipando los problemas.

El resultado debe ser ensayos más eficientes y fiables, porque los recursos se destinan a lo que realmente importa, en línea con las nuevas directrices de Buenas Prácticas Clínicas.

Desafíos comunes y conceptos erróneos en la aplicación de Quality by Design (QbD)

Implementar Quality by Design puede parecer sencillo, pero en la práctica las organizaciones suelen enfrentarse a desafíos y mantener conceptos erróneos que limitan su eficacia. A continuación se abordan algunos de los problemas y mitos más comunes que enfrentan los equipos de QA y los equipos de ensayo al aplicar los principios de QbD:

Concepto erróneo 1: “Cumplimiento equivale a calidad”.
Uno de los mitos más extendidos es que si un ensayo cumple con toda la normativa y los procedimientos normalizados de trabajo (PNT), entonces la calidad está garantizada. En realidad, el cumplimiento solo establece el nivel mínimo para llevar a cabo ensayos de manera ética y segura, pero no garantiza que el ensayo esté diseñado de forma óptima ni libre de errores relevantes. QbD va más allá del cumplimiento formal; requiere un enfoque proactivo para prevenir errores significativos, no solo cumplir los estándares mínimos. Un ensayo puede estar completamente alineado con GCP y, aun así, generar datos poco fiables si, por ejemplo, el protocolo es excesivamente complejo o las evaluaciones críticas no están bien definidas. QbD impulsa a los equipos a cuestionarse: ¿lo estamos haciendo de la mejor manera posible para garantizar la calidad, o simplemente de la manera “aceptada”? Reconocer que el cumplimiento por sí solo no es suficiente es el primer paso hacia un enfoque genuino de calidad.

Concepto erróneo 2: “La calidad es responsabilidad exclusiva del departamento de QA”.
Tradicionalmente, las organizaciones han aislado las responsabilidades de calidad dentro de una unidad específica de aseguramiento de calidad. Sin embargo, QbD plantea que la calidad es una responsabilidad compartida entre todas las funciones y miembros del equipo. Todos los implicados —desde los jefes de proyecto del patrocinador hasta clínicos, estadísticos, monitores, personal de centros y proveedores— tienen un papel en construir y mantener la calidad. Por ejemplo, todos los actores en un ensayo pueden contribuir al mantenimiento de altos estándares en la integridad de los datos y la seguridad de los pacientes, desde los investigadores que garantizan la adhesión al protocolo, hasta los coordinadores que mantienen registros precisos y los gestores de datos que protegen la integridad de la información. Si los miembros del equipo piensan que “el QA lo detectará más adelante”, el enfoque es reactivo. QbD invierte esta lógica: cada contribuyente debe prever desde el inicio cómo cumplir correctamente su función. Fomentar una cultura de calidad colaborativa entre los equipos operativos y QA —en lugar de trabajar en compartimentos estancos— es esencial, aunque difícil de lograr. Romper estos silos funcionales es fundamental: la calidad debe integrarse desde el diseño, no ser verificada a posteriori.

Concepto erróneo 3: “Más monitoreo y controles garantizan la calidad”.
Es lógico pensar que cuantas más verificaciones se realicen, mayor será la calidad. Sin embargo, añadir auditorías adicionales o aplicar una verificación del 100% de los datos fuente suele ser una estrategia ineficiente. ICH E6(R3) e ICH E8(R1) promueven un enfoque basado en riesgos. No todos los datos de un estudio tienen la misma relevancia, ni todas las desviaciones del protocolo tienen el mismo impacto. Un error frecuente en la implementación de QbD es intentar “monitorearlo todo” o abordar cada posible riesgo, lo que puede sobrecargar al equipo y desviar la atención de los aspectos realmente críticos. De hecho, centrarse en controles triviales puede ocultar problemas serios. Según CTTI, concentrarse en los aspectos críticos de un ensayo “reduce significativamente la carga para los patrocinadores al eliminar la necesidad percibida de abordar todos los riesgos potenciales”. En la práctica, esto implica identificar un conjunto reducido de riesgos o puntos de datos de alto impacto sobre los que focalizar el seguimiento (por ejemplo, la exactitud de los datos del criterio de valoración principal o la fidelidad del proceso de consentimiento informado), en lugar de dispersar los recursos en la revisión intensiva de todos los datos. Más no siempre es mejor; mejor es mejor. El objetivo es recopilar los datos adecuados de forma fiable, no simplemente más datos.

Concepto erróneo 4: “Quality by Design es una actividad puntual”.
Algunos equipos realizan una evaluación de riesgos o un taller de QbD durante la fase de desarrollo del protocolo, pero luego no actualizan esos análisis una vez iniciado el ensayo. Esto refleja un malentendido: QbD está concebido como un proceso continuo. Los riesgos y los “errores que importan” deben reevaluarse a lo largo del ciclo de vida del estudio, ya que pueden surgir nuevos desafíos o cambiar las condiciones iniciales. Como señala un artículo del sector, “ningún estudio es perfecto desde el inicio, lo que hace que la mejora continua sea una necesidad previsible”. Autoridades como la FDA alientan explícitamente a los patrocinadores a adoptar un enfoque de QbD que contemple la evaluación y mejora de la calidad de forma continua durante todo el ensayo. Del mismo modo, las guías de gestión del riesgo de calidad recomiendan una revisión y ajuste periódicos de riesgos. En términos operativos, esto puede significar que el equipo de gestión de calidad del estudio se reúna en intervalos definidos (por ejemplo, tras cada análisis intermedio o ciclo de visitas de monitoreo) para revisar si han surgido nuevos riesgos o si los controles son eficaces, y actualizar el plan de calidad en consecuencia. QbD es un enfoque adaptativo: nunca es “demasiado tarde” para mejorar la calidad durante un ensayo. Fomentar esta mentalidad de mejora continua puede resultar difícil, especialmente en organizaciones acostumbradas a planes de monitoreo estáticos, pero es un factor clave para el éxito de QbD.

Desafío: identificar los factores críticos para la calidad (CtQ).
Un reto muy práctico consiste en determinar cuáles son los verdaderos factores CtQ para un ensayo concreto. Los equipos pueden comenzar con una larga lista de riesgos y puntos de datos potenciales, pero QbD requiere sintetizar y reducir esa lista a los factores que son realmente críticos para la seguridad de los participantes y la toma de decisiones. Esto exige pensamiento crítico y, a menudo, colaboración entre funciones. Pueden surgir malentendidos, como dar demasiada importancia a variables fáciles de medir en lugar de centrarse en las que realmente importan, o desacuerdos entre partes interesadas sobre prioridades. Un estudio de caso señaló que incluso después de una evaluación inicial de QbD, pueden surgir diferencias de criterio (por ejemplo, entre investigadores y autoridades) respecto a si un determinado riesgo debe considerarse “crítico”. La solución pasa por facilitar el diálogo abierto y usar datos siempre que sea posible para anticipar qué factores pueden comprometer los resultados del ensayo. También es importante aceptar que la lista debe ser limitada: QbD es una cuestión de enfoque. Por ejemplo, en un ensayo, el equipo del Duke Clinical Research Institute (DCRI) clasificó los elementos del estudio en A, B, C, D (“Crítico”, “Importante”, “Deseable” y “Prescindible”) y asignó los recursos en función de esa jerarquía. Solo una fracción mínima de los aspectos se consideraron verdaderamente críticos y concentraron la mayoría de los recursos, mientras que la mayoría se clasificaron como “deseables” y recibieron atención mínima. Este tipo de priorización disciplinada puede resultar difícil al principio, pero es esencial para evitar intentar hacerlo todo y no hacer nada de manera exhaustiva.

Desafío: aceptación organizativa y comprensión del enfoque QbD.
A veces, el término “Quality by Design” puede intimidar o generar confusión en los equipos, que lo perciben como una palabra de moda o un requisito burocrático adicional. Es habitual encontrar resistencia del tipo “ya tenemos demasiadas reuniones y papeleo”. En realidad, QbD no se basa en documentación formal, sino en pensamiento crítico. Los ejemplos de casos reales demuestran que presentar el QbD en un lenguaje claro resulta eficaz —por ejemplo, centrándose en los riesgos del ensayo y cómo abordarlos de forma sensata, en lugar de usar jerga técnica. A menudo se requiere formación interna y acciones de sensibilización para cambiar la mentalidad. El respaldo del liderazgo a una cultura de calidad y la presentación de logros concretos (por ejemplo, cómo el QbD evitó una enmienda costosa del protocolo o mejoró la captación) pueden ayudar a superar la resistencia. Es importante destacar que el QbD no está reservado a grandes farmacéuticas o ensayos costosos: incluso los estudios pequeños se benefician de evitar errores que podrían invalidar los resultados. Como señala un comentario, adoptar un enfoque centrado en el paciente y recoger aportaciones de centros y participantes en el diseño del protocolo es una forma de QbD accesible para cualquier patrocinador, que además suele generar protocolos más realistas y viables. El reto consiste en lograr que todos los miembros del equipo comprendan claramente que Quality by Design es una inversión, no una carga: se traduce en menos problemas posteriores.

Al reconocer estos conceptos erróneos y desafíos, los equipos de ensayo pueden abordarlos de forma directa. En resumen, Quality by Design consiste en hacer correctamente desde el principio aquello que es realmente importante, con la participación de todos. Significa centrarse en lo que verdaderamente importa, observar y ajustar continuamente, y fomentar una cultura donde la calidad sea una responsabilidad compartida.

A continuación, se presentarán ejemplos prácticos de QbD en acción y una lista de verificación que los equipos pueden utilizar para aplicar estos principios.


Ejemplos Prácticos de QbD en Acción

Para comprender mejor cómo se traducen los principios de Quality by Design (QbD) en la práctica, se presentan a continuación varios ejemplos reales que ilustran enfoques basados en QbD:

Optimización de un Ensayo Complejo (Ejemplo de Fase III Global): La Compañía X aplicó QbD desde las etapas iniciales del diseño de un ensayo global de Fase III que debía completarse en un plazo muy ajustado. Al involucrar a su equipo multifuncional para identificar los factores críticos para la calidad (CtQ) del estudio y eliminar procedimientos innecesarios, lograron desarrollar un protocolo simplificado sin comprometer el rigor científico. El resultado fue un diseño más sencillo de ejecutar y que se mantuvo dentro del cronograma. Esto demuestra cómo la planificación con QbD desde el inicio puede ahorrar tiempo posteriormente: centrarse únicamente en lo esencial evitó retrasos evitables, como los causados por criterios de inclusión excesivamente complejos o recolección de datos irrelevante. En esencia, el equipo se preguntó en cada decisión: “¿Esto contribuye a nuestros objetivos críticos o es prescindible?”, y eliminaron todo lo que no aportaba valor. El éxito de este ensayo —finalizado a tiempo y con datos de calidad— demuestra la eficiencia que aporta QbD.

Garantizar la Calidad de los Criterios de Valoración y Reducir la Carga (Investigación A con 1.000 pacientes): Un investigador de la Compañía Y utilizó QbD para diseñar cuidadosamente un ensayo multicéntrico con 1.000 pacientes que evaluaba una terapia valvular cardíaca. Se identificaron desde el principio los CtQ clave. Por ejemplo, el criterio de valoración primario —eventos tromboembólicos— era fundamental para la seguridad del paciente y las conclusiones del estudio. El equipo desarrolló procedimientos específicos para evitar que se pasaran por alto eventos: un guion telefónico para que los coordinadores de sitio preguntaran sistemáticamente sobre síntomas y un algoritmo para evaluar posibles eventos tromboembólicos. Estas medidas proactivas incorporaron calidad en la recopilación de datos sobre criterios de valoración, reduciendo la probabilidad de que un evento relevante no fuera notificado o lo fuera de forma inconsistente.

Paralelamente, el equipo evaluó aspectos del ensayo que no eran críticos. Determinaron que recopilar datos exhaustivos sobre todos los eventos adversos menores no era esencial para los objetivos del ensayo, dado el perfil de seguridad ya bien conocido de los fármacos. En lugar de sobrecargar a los sitios con informes redundantes, optimizaron la recolección de eventos adversos, centrándose en los eventos clave y simplificando la captura de los no graves. Esta decisión se revisó tras el diálogo con los reguladores, algunos de los cuales argumentaban que los eventos hemorrágicos también debían seguirse de cerca. Se acordó clasificarlos como “importantes pero no críticos”, lo que permitió monitorizarlos con menor intensidad.

Mediante esta adaptación del esfuerzo a lo verdaderamente importante, el ensayo evitó una complejidad innecesaria sin perder el control de la seguridad. Cabe destacar que el equipo del DCRI reunió desde el inicio a todas las partes clave —patrocinador, reguladores (FDA), clínicos, cirujanos, investigadores e incluso el Comité de Monitoreo de Seguridad— para alinear prioridades. Este enfoque inclusivo de QbD generó consenso sobre lo realmente crítico. El resultado fue que “se eliminaron múltiples aspectos del estudio que añadían complejidad innecesaria, sin comprometer la pregunta principal del ensayo”. El ensayo se ejecutó en gran parte de forma remota y demostró que centrarse en los CtQ (y no obsesionarse con lo secundario) puede mantener la calidad y mejorar la viabilidad operativa.

Mejora del Reclutamiento mediante un Diseño Simplificado (Ensayo de Resultados a Largo Plazo): La Compañía Z (una farmacéutica de menor tamaño) aplicó los principios de QbD al planificar un ensayo de resultados a 5 años en colaboración con dos organizaciones asociadas. Al utilizar QbD para refinar el diseño del ensayo —por ejemplo, simplificando los calendarios de visitas y requisitos de datos para reducir la carga al paciente— lograron un estudio más accesible para los centros y los participantes. Como resultado, el reclutamiento fue más rápido de lo esperado. Es decir, el diseño centrado en la calidad tuvo un efecto positivo adicional: al centrarse en los datos críticos y en una planificación compatible con los pacientes, el estudio se volvió más atractivo tanto para participantes como para investigadores, acelerando la inclusión. Esto recuerda que un diseño de calidad —no excesivamente oneroso— suele estar alineado también con el éxito operativo.

Cada uno de estos ejemplos permite extraer varias conclusiones clave. Primero, identificar los factores CtQ desde el inicio orienta dónde invertir tiempo y recursos (ya sea en capacitar al personal en herramientas de recopilación de criterios de valoración o en eliminar procedimientos innecesarios). Segundo, QbD suele simplificar los ensayos: al eliminar lo superfluo se mejora el cumplimiento, el reclutamiento y el rendimiento general. Tercero, la implicación y el compromiso de las partes interesadas —desde reguladores hasta pacientes— es crucial para lograr un plan de calidad robusto y aceptado. Las experiencias reales demuestran que, cuando los equipos adoptan verdaderamente Quality by Design, el resultado no es solo un ensayo “de mayor calidad” en sentido abstracto, sino uno que se ejecuta mejor y alcanza sus objetivos con mayor fiabilidad.


Checklist: Implementación de Quality by Design en su ensayo clínico

Para los equipos de estudio que estén preparados para poner en práctica QbD, a continuación se presenta una lista de verificación concisa y operativa. Esta lista puede servir como hoja de ruta durante la planificación y ejecución del ensayo para garantizar que los principios de Quality by Design se apliquen de forma eficaz.
Figura: Pasos clave en un enfoque de Quality by Design para ensayos clínicos (checklist).

Establecer una cultura de calidad desde el inicio
Comience por convertir la calidad en un valor central del equipo. Asegúrese de que la dirección y todos los miembros del equipo comprendan que “calidad” significa diseñar bien los ensayos, no simplemente evitar hallazgos. Fomente la discusión abierta sobre riesgos y empodere al equipo para señalar posibles problemas. (Recuerde que la calidad no es solo responsabilidad del departamento de QA; es una responsabilidad compartida).

Formar un equipo QbD multifuncional
Convoque un equipo diverso para el diseño del ensayo, que incluya operaciones clínicas, médicos, estadísticos, gestión de datos, monitorización, aseguramiento de calidad y, si es posible, representantes de centros o asesores de pacientes. Implique a estas partes interesadas desde el principio. Este grupo colaborará en la identificación de riesgos y factores críticos. Incluir a investigadores e incluso pacientes en la planificación del protocolo puede revelar problemas de viabilidad o seguridad que los equipos internos podrían pasar por alto. La participación temprana mejora la solidez y el enfoque centrado en el paciente.

Identificar los factores críticos para la calidad (CtQ)
Defina claramente qué aspectos del ensayo son esenciales para obtener resultados válidos y para proteger los derechos y el bienestar de los participantes. Pregunte: “¿Cuáles son los resultados, datos y procesos clave que, si fallan, comprometerían el estudio?”. Los CtQ típicos pueden incluir la medición del criterio de valoración principal de eficacia, criterios de seguridad clave (por ejemplo, aparición de acontecimientos adversos graves), comprensión del consentimiento informado, retención de participantes o gestión del producto en investigación. Mantenga el enfoque: es preferible identificar unos pocos factores verdaderamente críticos que enumerar 20 que no se pueden priorizar por igual.

Evaluar los riesgos para la calidad (evaluación de riesgos)
Para cada CtQ identificado, evalúe sistemáticamente qué podría fallar. Utilice herramientas como brainstorming de riesgos o análisis de modos de fallo con su equipo multifuncional. Considere la probabilidad de cada riesgo, su impacto en la integridad de los datos o la seguridad del paciente, y la detectabilidad o capacidad de prevención. Esta evaluación debe generar una lista priorizada de “errores relevantes” —por ejemplo, errores en el cálculo de dosis en los centros o errores en la clasificación del criterio de valoración principal. Dé prioridad a los riesgos con alto impacto. Se espera (y es promovido por los reguladores) que se centre en los riesgos más importantes, no en todos los posibles problemas menores.

Desarrollar estrategias de mitigación para riesgos clave
Planifique medidas para controlar o reducir los riesgos prioritarios. Aquí es donde la calidad se “diseña dentro” del protocolo y de los procesos del ensayo. Las mitigaciones pueden incluir modificaciones del protocolo (por ejemplo, simplificar un aspecto engorroso), formación específica, herramientas de apoyo, límites y disparadores, o procedimientos de monitorización específicos. Cada riesgo crítico debe tener al menos un control asociado. Por ejemplo, si un CtQ es la medición precisa del criterio de valoración principal, una mitigación podría ser una herramienta de evaluación estandarizada o un comité de adjudicación centralizado. Si la retención de pacientes es crítica, podría desarrollarse un plan de compromiso del paciente o una programación flexible de visitas. Documente estas estrategias en el Plan de Gestión de Calidad del ensayo, vinculando cada riesgo a su control correspondiente.

Simplificar el protocolo y los procesos (centrarse en lo esencial)
Utilice el análisis QbD para simplificar el diseño del ensayo. Elimine o reduzca procedimientos, recopilaciones de datos o requisitos que no sirvan a un propósito crítico. Cada dato o proceso debe tener un valor justificable (ya sea científico o de seguridad) que compense su carga. Examine con ojo crítico todos los elementos “deseables” —¿pueden eliminarse o simplificarse? Busque un protocolo lo más directo posible que cumpla con los objetivos principales. Los ensayos más simples reducen la carga de centros y pacientes (mejorando así la adhesión y el reclutamiento) y presentan menos oportunidades de error. Como verificación final, revise el protocolo desde la perspectiva de un coordinador del centro o un participante para asegurar su viabilidad.

Definir límites de tolerancia de calidad (QTL) y métricas
Como parte del control de riesgos, establezca QTL o valores umbral para métricas críticas —son los “límites de alarma” que, si se superan, indican un problema potencial que requiere acción. Por ejemplo, puede fijar un QTL para desviaciones de protocolo por centro, tasa de consultas sobre datos críticos o tasa de abandono de pacientes. Además, defina métricas para la supervisión continua de calidad (por ejemplo, puntualidad en la entrada de datos, errores en el consentimiento, etc.). Asegúrese de que sean accionables —el equipo debe saber qué hacer si se sobrepasa un umbral (por ejemplo, iniciar investigación de causa raíz, reentrenamiento, reconsideración del protocolo). Documente estos elementos en el Plan de Gestión de Calidad y realice seguimiento periódico.

Incorporar monitorización basada en riesgos (RBM) y supervisión
Alinee el plan de monitorización con las prioridades QbD. En lugar de visitar todos los centros con la misma frecuencia o verificar el 100 % de los datos, utilice un enfoque de monitorización basado en riesgos. Concéntrese en centros o puntos de datos señalados como más riesgosos. Esto puede incluir monitorización centralizada —por ejemplo, revisión en tiempo real para detectar anomalías en los datos críticos. ICH E6(R3) permite y fomenta explícitamente estrategias de monitorización proporcionadas, incluyendo métodos remotos y centralizados, siempre que aseguren la calidad en lo esencial. Asegúrese de que la CRO o el equipo de monitorización adopte este enfoque y que esté claramente descrito en el plan de monitorización. Un RBM eficaz asignará recursos experimentados, por ejemplo, a un criterio de eficacia complejo en pocos centros con alto reclutamiento, en lugar de distribuir esfuerzos uniformemente. Esta supervisión selectiva es una extensión directa del QbD durante la ejecución del ensayo.

Formar y comunicar al equipo y centros
Una vez definido el protocolo y el plan de calidad, invierta tiempo en formar al equipo de estudio y a los centros en los elementos críticos del ensayo. No solo capacite sobre el “qué” del protocolo, sino también el “por qué”: destaque qué factores son críticos para la calidad y qué procedimientos aseguran su cumplimiento. Por ejemplo, si la administración precisa de dosis es crítica, asegúrese de que cada centro entienda bien el proceso y su importancia. Si los resultados informados por el paciente son críticos, forme a los centros sobre cómo instruir adecuadamente a los pacientes. Esta formación dirigida alinea a todos con las prioridades QbD. Es útil compartir la lógica (“Nos centramos en X porque es clave para la integridad de los datos”) —esto motiva al personal de los centros a ser riguroso en estos puntos. Documente los roles y responsabilidades con claridad: todos deben saber quién es responsable de cada actividad de control de calidad. Cuando cada miembro conoce su papel en el plan de calidad, no se omite nada.

Realizar revisiones continuas de calidad
Durante el ensayo, revise periódicamente las métricas de calidad y los indicadores de riesgo. Establezca un calendario (por ejemplo, reuniones mensuales de calidad o tras hitos clave) para evaluar si hay tendencias emergentes que amenacen los CtQ. Utilice herramientas como paneles de calidad o informes de monitorización centralizada para detectar problemas temprano. Si observa un aumento de desviaciones de protocolo en ciertos centros o un patrón preocupante en datos de seguridad, actúe sin demora. La evaluación continua implica estar preparado para aplicar acciones correctivas y preventivas (CAPA) durante el ensayo, no solo al final. Ajuste los controles si es necesario —QbD es iterativo. Tal vez surja un nuevo riesgo crítico; entonces redirija los recursos. O si un riesgo fue sobreestimado, puede relajarse cierto control. Documente todas las revisiones y acciones como parte del expediente maestro. Los reguladores valoran una gestión activa de la calidad, no solo la ejecución mecánica de un plan inicial.

Documentar aprendizajes para futuros ensayos
Al concluir el ensayo (o en puntos intermedios), registre lo que funcionó bien y lo que no en su enfoque QbD. ¿Hubo riesgos críticos que no se materializaron (quizá gracias a mitigaciones) o que sí lo hicieron a pesar de los controles? Recolectar estos aprendizajes permite refinar el proceso QbD para estudios futuros —alimentando un ciclo de mejora continua en la calidad de los ensayos. Con el tiempo, los equipos desarrollan una “base de conocimientos QbD” de estrategias eficaces y errores comunes que evitar. Este aprendizaje organizacional es la base del fortalecimiento de una cultura de calidad.


Al seguir esta checklist, los equipos de ensayo pueden incorporar sistemáticamente Quality by Design en su flujo de trabajo. Estos pasos aseguran que desde la planificación hasta la ejecución, el ensayo se mantenga enfocado en lo verdaderamente importante para la calidad. El resultado final será un estudio que no solo cumpla los requisitos regulatorios, sino que lo haga con menos sorpresas e ineficiencias, porque la calidad fue diseñada en su propio plan desde el principio.

Conclusión

El enfoque de Quality by Design (QbD) según la ICH E6(R3) representa un cambio de paradigma: de considerar la calidad como un ejercicio de cumplimiento formal a integrarla como un componente esencial en el diseño y la conducción de los ensayos clínicos. Las directrices actualizadas de Buenas Prácticas Clínicas (GCP) nos instan a actuar de forma proactiva: planificar los ensayos considerando cuidadosamente qué es crítico para su éxito y anticipar los riesgos antes de que se conviertan en problemas.

En términos prácticos, esto implica involucrar a las partes interesadas desde etapas tempranas, simplificar siempre que sea posible, enfocar los recursos en áreas de alto riesgo y mantener una supervisión constante y adaptable a lo largo del estudio. Si bien la adopción del enfoque QbD puede requerir un cambio cultural y un esfuerzo inicial, los beneficios son significativos: ensayos más sólidos, datos confiables, menos enmiendas al protocolo y, con frecuencia, una ejecución más fluida.

Para los profesionales de aseguramiento de la calidad y los gestores de ensayos clínicos, adoptar QbD no es solo una cuestión de cumplimiento con la ICH E6(R3); es una oportunidad para elevar la calidad y la eficiencia de la investigación clínica. Al aplicar los principios y la lista de verificación presentados anteriormente, los equipos de estudio pueden cumplir con el espíritu de la ICH E6(R3) y la ICH E8(R1): diseñar la calidad desde el primer día y obtener resultados fiables que, en última instancia, protejan mejor a los pacientes y contribuyan al avance de la ciencia.