ICH GCP R3: Desviaciones Importantes del Protocolo vs. Incumplimientos Graves — Lo que Necesita Saber
Con la publicación de ICH GCP (Buenas Prácticas Clínicas) E6(R3), los patrocinadores e investigadores están revisando cómo definen y gestionan las desviaciones del protocolo.
Aunque GCP R3 pone énfasis en el concepto de “Desviaciones Importantes del Protocolo” (DIP), no menciona explícitamente los “Incumplimientos Graves” (Serious Breaches, SB).
Sin embargo, la sección 3.12.2 establece:
“Cuando el patrocinador identifique cuestiones que probablemente afecten significativamente los derechos, la seguridad o el bienestar de los participantes en el ensayo, o la fiabilidad de los resultados (es decir, un incumplimiento grave), deberá notificarlo a la autoridad reguladora y/o al CEI/IRB, de conformidad con los requisitos regulatorios aplicables, y/o al investigador, según corresponda.”
Además, ciertas jurisdicciones —como el Reino Unido, los Estados Miembros del EEE bajo el Reglamento Europeo de Ensayos Clínicos 536/2014, Australia, Singapur o Serbia— sí exigen que los patrocinadores identifiquen y notifiquen sin demora los Incumplimientos Graves.
Desviaciones Importantes del Protocolo (DIP)
Definición (según ICH E3):
Un subconjunto de desviaciones del protocolo que pueden afectar significativamente la integridad, exactitud y/o fiabilidad de los datos del estudio, o que pueden afectar de forma significativa los derechos, la seguridad o el bienestar de un sujeto.
Propósito:
• Análisis: Las DIP pueden llevar a la exclusión de los sujetos afectados de ciertas poblaciones estadísticas (por ejemplo, análisis Per Protocol).
• Notificación: Se resumen en el Informe del Estudio Clínico (CSR) al finalizar el ensayo.
Ejemplos:
• No cumplir con los criterios de inclusión (por ejemplo, inclusión de un sujeto no elegible)
• No aplicar los criterios de retirada
• Administración de una dosis incorrecta o del tratamiento equivocado
Definición (interpretación regulatoria común):
Una infracción de los principios y condiciones de las BPC (GCP) y/o del protocolo del ensayo que probablemente afecte de forma significativa la seguridad, el bienestar o los derechos de un sujeto del ensayo, o la fiabilidad y solidez de los datos.
Propósito:
• Supervisión regulatoria: Debe notificarse de forma rápida (a menudo en un plazo de 7 días naturales) a las autoridades competentes correspondientes (por ejemplo, la MHRA en el Reino Unido, o las Autoridades Competentes Nacionales en la UE/EEE) a través del sistema CTIS.
• Protección de los sujetos: Garantiza una intervención rápida si se ve comprometida la seguridad de los participantes o la integridad de los datos.
Definición (según ICH E3):
Un subconjunto de desviaciones del protocolo que pueden afectar significativamente la integridad, exactitud y/o fiabilidad de los datos del estudio, o que pueden afectar de forma significativa los derechos, la seguridad o el bienestar de un sujeto.
Propósito:
• Análisis: Las DIP pueden llevar a la exclusión de los sujetos afectados de ciertas poblaciones estadísticas (por ejemplo, análisis Per Protocol).
• Notificación: Se resumen en el Informe del Estudio Clínico (CSR) al finalizar el ensayo.
Ejemplos:
• No cumplir con los criterios de inclusión (por ejemplo, inclusión de un sujeto no elegible)
• No aplicar los criterios de retirada
• Administración de una dosis incorrecta o del tratamiento equivocado
- • Uso de medicación concomitante excluida
Definición (interpretación regulatoria común):
Una infracción de los principios y condiciones de las BPC (GCP) y/o del protocolo del ensayo que probablemente afecte de forma significativa la seguridad, el bienestar o los derechos de un sujeto del ensayo, o la fiabilidad y solidez de los datos.
Propósito:
• Supervisión regulatoria: Debe notificarse de forma rápida (a menudo en un plazo de 7 días naturales) a las autoridades competentes correspondientes (por ejemplo, la MHRA en el Reino Unido, o las Autoridades Competentes Nacionales en la UE/EEE) a través del sistema CTIS.
• Protección de los sujetos: Garantiza una intervención rápida si se ve comprometida la seguridad de los participantes o la integridad de los datos.
Implicaciones Prácticas
Responsabilidades del patrocinador:
• Definir criterios específicos del ensayo para clasificar las DIP.
• Documentar y hacer seguimiento de todas las desviaciones.
• Garantizar la notificación rápida de cualquier sospecha de Incumplimiento Grave comunicada por terceros (por ejemplo, investigadores o proveedores de servicios) al patrocinador, y posteriormente a las autoridades regulatorias correspondientes.
Responsabilidades del investigador:
• Documentar todas las desviaciones.
• Implementar medidas preventivas para evitar recurrencias.
• Colaborar con el patrocinador en la clasificación y gestión de las desviaciones.
Diferencias según jurisdicción
• Reino Unido: Los Incumplimientos Graves deben notificarse a la MHRA en un plazo de 7 días naturales.
• UE/EEE: Según el Reglamento Europeo de Ensayos Clínicos (536/2014), los Incumplimientos Graves deben notificarse a la Autoridad Competente Nacional a través del sistema CTIS.
• Otras regiones: Australia, Singapur, Serbia y otros países tienen requisitos similares o ligeramente distintos.
Conclusión
Si bien ICH GCP E6(R3) aporta claridad sobre las “Desviaciones Importantes del Protocolo”, el concepto de “Incumplimientos Graves” —aunque abordado en el texto de R3 sin usar esta expresión— sigue siendo un requisito específico según la jurisdicción.
Comprender la diferencia es esencial para proteger a los participantes, garantizar la integridad de los datos y mantener el cumplimiento normativo.
Es fundamental mantenerse al día con las regulaciones locales, aplicar una supervisión sólida y actuar con rapidez ante cualquier posible incumplimiento.
Responsabilidades del patrocinador:
• Definir criterios específicos del ensayo para clasificar las DIP.
• Documentar y hacer seguimiento de todas las desviaciones.
• Garantizar la notificación rápida de cualquier sospecha de Incumplimiento Grave comunicada por terceros (por ejemplo, investigadores o proveedores de servicios) al patrocinador, y posteriormente a las autoridades regulatorias correspondientes.
Responsabilidades del investigador:
• Documentar todas las desviaciones.
• Implementar medidas preventivas para evitar recurrencias.
• Colaborar con el patrocinador en la clasificación y gestión de las desviaciones.
Diferencias según jurisdicción
• Reino Unido: Los Incumplimientos Graves deben notificarse a la MHRA en un plazo de 7 días naturales.
• UE/EEE: Según el Reglamento Europeo de Ensayos Clínicos (536/2014), los Incumplimientos Graves deben notificarse a la Autoridad Competente Nacional a través del sistema CTIS.
• Otras regiones: Australia, Singapur, Serbia y otros países tienen requisitos similares o ligeramente distintos.
Conclusión
Si bien ICH GCP E6(R3) aporta claridad sobre las “Desviaciones Importantes del Protocolo”, el concepto de “Incumplimientos Graves” —aunque abordado en el texto de R3 sin usar esta expresión— sigue siendo un requisito específico según la jurisdicción.
Comprender la diferencia es esencial para proteger a los participantes, garantizar la integridad de los datos y mantener el cumplimiento normativo.
Es fundamental mantenerse al día con las regulaciones locales, aplicar una supervisión sólida y actuar con rapidez ante cualquier posible incumplimiento.
Caso Práctico
Escenario
Un ensayo clínico multicéntrico se está llevando a cabo en Austria (bajo el Reglamento Europeo de Ensayos Clínicos 536/2014) y en el Reino Unido. Durante una visita rutinaria de monitorización, el patrocinador detecta que un sujeto ha recibido una dosis incorrecta del medicamento en investigación (IP) durante tres días consecutivos. Este error de dosificación podría afectar la seguridad del sujeto y la integridad de los datos del ensayo.
Preguntas Clave
1. ¿Se trata de una Desviación Importante del Protocolo (DIP) o de un Incumplimiento Grave (SB)?
2. ¿Cómo gestionar esta desviación?
3. Plazo de Notificación
Punto de Aprendizaje
Una misma desviación puede considerarse una DIP en ciertos contextos, pero escalar a Incumplimiento Grave si el daño potencial o el impacto en los datos se considera “significativo”. La jurisdicción importa: si algún centro del ensayo está en el Reino Unido, la UE/EEE (u otros países con normativa específica sobre Incumplimientos Graves), deben aplicarse las normas locales de notificación.
Escenario
Un ensayo clínico multicéntrico se está llevando a cabo en Austria (bajo el Reglamento Europeo de Ensayos Clínicos 536/2014) y en el Reino Unido. Durante una visita rutinaria de monitorización, el patrocinador detecta que un sujeto ha recibido una dosis incorrecta del medicamento en investigación (IP) durante tres días consecutivos. Este error de dosificación podría afectar la seguridad del sujeto y la integridad de los datos del ensayo.
Preguntas Clave
1. ¿Se trata de una Desviación Importante del Protocolo (DIP) o de un Incumplimiento Grave (SB)?
- DIP: Si el error de dosificación puede afectar la precisión de los datos y/o la seguridad del sujeto, pero no representa un riesgo significativo para su seguridad o derechos, ni para la fiabilidad de los datos del ensayo.
- SB: Si el error de dosificación probablemente afecte de forma significativa el bienestar del sujeto o la fiabilidad de los datos del ensayo—especialmente si se trata de un error de alto riesgo o si existe riesgo de acontecimientos adversos graves.
2. ¿Cómo gestionar esta desviación?
- Investigador: Documentar la desviación, proporcionar una explicación detallada y describir las acciones preventivas para evitar su repetición.
- Patrocinador: Evaluar si el error cumple con el umbral de Incumplimiento Grave según la normativa local. En caso afirmativo:
- • Reino Unido: Notificar a la MHRA en un plazo de 7 días.
- • Austria (UE): Notificar a la Autoridad Competente Nacional según el Reglamento 536/2014.
- Si se clasifica únicamente como una DIP, igualmente debe documentarse y puede tener implicaciones en los análisis Per Protocol.
3. Plazo de Notificación
- Incumplimiento Grave: Generalmente dentro de los 7 días naturales a las autoridades regulatorias.
- DIP: Documentación interna y en el Informe del Estudio Clínico; no requiere notificación externa inmediata salvo que la normativa local lo exija.
Punto de Aprendizaje
Una misma desviación puede considerarse una DIP en ciertos contextos, pero escalar a Incumplimiento Grave si el daño potencial o el impacto en los datos se considera “significativo”. La jurisdicción importa: si algún centro del ensayo está en el Reino Unido, la UE/EEE (u otros países con normativa específica sobre Incumplimientos Graves), deben aplicarse las normas locales de notificación.