Gestión de la Notificación de Incumplimientos Graves en Ensayos Clínicos: Diferencias Regionales y Desafíos Operativos

En el actual entorno normativo, cada vez más complejo, los patrocinadores y las Organizaciones de Investigación por Contrato (CRO) que gestionan ensayos clínicos en múltiples regiones enfrentan importantes desafíos en la gestión de la notificación de incumplimientos graves (Serious Breaches).

Los requisitos varían de un país a otro en cuanto a quién debe ser notificado, cómo debe realizarse la notificación y en qué plazo. El incumplimiento de estas obligaciones específicas por país puede derivar en sanciones regulatorias, retrasos en los programas clínicos y daños reputacionales.

Este artículo analiza las diferencias regionales en los requisitos de notificación de incumplimientos graves, las complejidades operativas que implica definir el plazo de notificación —en particular el concepto de “Día Cero” (Day Zero)— y los retos de coordinación entre patrocinadores y CRO.

Se basa en guías de la industria y casos reales para destacar buenas prácticas que permiten garantizar el cumplimiento normativo, la integridad de los datos y la seguridad de los participantes en la investigación clínica.

Por qué esto representa un desafío
En estudios globales, una sola infracción grave (por ejemplo, una desviación crítica en un centro) puede desencadenar notificaciones en varias jurisdicciones, cada una con sus propios formularios y procesos. Los CRO y patrocinadores deben conocer las normativas de cada región, lo que requiere una capacidad significativa de inteligencia regulatoria. Los errores pueden dar lugar a esfuerzos duplicados (por ejemplo, si se notifica en regiones donde no es obligatorio) o a lagunas de cumplimiento (si no se notifica donde sí corresponde). Por ejemplo, un patrocinador con sede en EE. UU. que trabaja con un CRO en un ensayo en el Reino Unido podría desconocer la normativa británica que exige la notificación en un plazo de 7 días; si el CRO no le informa adecuadamente, podrían incumplir el plazo y violar los requisitos de la MHRA. A la inversa, un CRO acostumbrado a las normas de la UE podría intentar notificar erróneamente a la FDA, generando confusión en el proceso. Por tanto, la complejidad normativa exige una planificación meticulosa: disponer de una matriz clara de requisitos por país e incorporarlos al plan de comunicación del ensayo. Los patrocinadores y CRO deben acordar de antemano dónde y cómo notificar en cada región, antes de que ocurra una infracción.

Plazos y el dilema del “Día Cero”
Uno de los desafíos prácticos más relevantes es comprender cuándo comienza a contar el plazo para notificar una infracción grave —lo que se conoce como el problema del “Día Cero”. La normativa enfatiza universalmente la notificación rápida (en muchas regiones, dentro de los 7 días), pero el conteo se inicia en el momento en que el patrocinador toma “conocimiento” de la infracción. Aunque parece sencillo, en la práctica plantea la siguiente pregunta: ¿cuándo exactamente se considera que un patrocinador ha “tomado conocimiento” de que ha ocurrido una infracción?

Distintas organizaciones han interpretado el “Día 0” de diversas maneras. Algunas adoptan un enfoque conservador, considerando como Día 0 la fecha en la que cualquier miembro del equipo identifica por primera vez una posible infracción grave, incluso antes de realizar una investigación inicial. Otras adoptan un enfoque no conservador, definiendo el Día 0 como la fecha en que todas las partes implicadas (CRO, patrocinador, etc.) acuerdan que el incidente cumple los criterios de infracción grave —es decir, tras una investigación completa y confirmación. Un enfoque intermedio, utilizado por muchas organizaciones, es el “semi-conservador”: el Día 0 corresponde a la fecha en que el equipo dispone de información suficiente para sospechar que se cumplen los criterios (tras una verificación preliminar), pero antes de la confirmación definitiva. En una encuesta del sector dirigida a patrocinadores y CRO, la mayoría expresó su preferencia por esta postura semi-conservadora: esperar hasta disponer de evidencia razonable tras una investigación inicial, sin demorar la notificación hasta aclarar cada detalle. Cabe destacar que una minoría significativa de organizaciones admitió no haber definido claramente el Día 0, lo que indica incertidumbre y riesgo en sus procesos de cumplimiento.

Esta ambigüedad puede generar riesgos de incumplimiento. Si un equipo tarda demasiado en “confirmar” una infracción mientras el plazo (desde la perspectiva del regulador) ya está corriendo, podría exceder el límite de los 7 días. A la inversa, si se apresuran a notificar cualquier sospecha sin verificación, corren el riesgo de emitir falsas alertas y desperdiciar recursos. Para gestionar este reto, los reguladores han emitido orientaciones. La guía de la MHRA (julio de 2020) propone un enfoque pragmático: si el patrocinador dispone de evidencia clara de una infracción grave, debe notificar de inmediato (dentro de los 7 días) y continuar la investigación posteriormente; en casos menos claros, se permite cierto grado de investigación antes de la notificación —pero sin que ello cause demoras indebidas. La guía de la Agencia Europea de Medicamentos coincide: solo deben notificarse las infracciones graves confirmadas, pero el patrocinador debe completar la evaluación con rapidez tras conocer el posible incidente, y notificar “sin demora indebida” si parece que cumple los criterios. En otras palabras, los reguladores esperan que los patrocinadores ejerzan criterio profesional: no deben ignorar una señal de alerta esperando una investigación de meses, pero tampoco deben notificar incidentes triviales sin análisis. Evaluarán cómo se determinó el momento de notificación durante las inspecciones, y las demoras injustificadas pueden considerarse por sí solas como incumplimiento.

Para CRO y patrocinadores, el desafío clave es operativo: establecer procedimientos internos que permitan evaluar rápidamente posibles infracciones. Esto puede implicar convocar un equipo de respuesta rápida o un “Comité de Infracciones Graves” tan pronto como se reporte un incidente internamente, con el fin de decidir en uno o dos días si probablemente cumple los criterios. Es vital contar con canales de comunicación claros: el CRO debe escalar inmediatamente al patrocinador cualquier posible infracción (muchas empresas disponen de un contacto de emergencia 24/7 para este fin). Formar al personal del centro y a los investigadores sobre la urgencia de comunicar hacia arriba en la cadena es igual de importante, de modo que, por ejemplo, un centro notifique al CRO en cuestión de horas al detectar un problema grave. Al anticipar estos aspectos y definir con claridad el proceso para el Día 0, las organizaciones pueden reducir la ambigüedad. La clave es definir de antemano qué significa “Día 0” en la colaboración, documentarlo en el acuerdo entre patrocinador y CRO y en los procedimientos operativos estándar (SOP), y formar a todos los implicados. Así, si ocurre un incidente a las 17:00 de un viernes, todos sabrán exactamente cómo actuar para cumplir con el plazo normativo la semana siguiente.

Coordinación entre partes interesadas y desacuerdos
La gestión de infracciones graves requiere coordinación entre múltiples partes: el CRO, el patrocinador, los centros de investigación y, en algunos casos, los proveedores. Con tantos actores involucrados, pueden surgir diferencias de criterio al evaluar y gestionar una infracción. Un escenario frecuente es el desacuerdo entre el CRO y el patrocinador sobre si un incidente concreto califica como infracción grave. Por ejemplo, el equipo de monitoreo clínico del CRO podría detectar una desviación importante del protocolo (por ejemplo, administración incorrecta de dosis del fármaco en estudio en un centro) y considerar que representa un riesgo suficiente como para notificarlo como infracción grave. El equipo de evaluación de riesgos del patrocinador, en cambio, podría interpretar el impacto como menor o mitigado, y mostrarse reacio a notificar a las autoridades. También puede ocurrir lo contrario: el patrocinador, con un enfoque más conservador, desea notificar, mientras que el CRO minimiza el problema.

Estos desacuerdos pueden causar demoras y tensiones. Si el CRO y el patrocinador pasan días debatiendo la clasificación del incidente, pierden un tiempo valioso dentro del plazo de 7 días. En el peor de los casos, un estancamiento puede derivar en que no se notifique la infracción. Esto no solo representa un incumplimiento, sino que puede dañar la confianza: los centros o los comités de ética podrían perder la credibilidad en el ensayo si perciben que se oculta un problema grave. En algunas regiones existen mecanismos para que terceros actúen si el patrocinador no lo hace: por ejemplo, en Australia, las directrices permiten que un investigador o la institución notifiquen directamente al comité de ética si saben que ha ocurrido una infracción grave y el patrocinador se niega a reportarla. Este escenario subraya la importancia de que patrocinadores y CRO estén alineados.

¿Por qué ocurren estos desacuerdos? A menudo, por la interpretación subjetiva de términos como “probabilidad de afectar” o “grado significativo”, que pueden entenderse de manera diferente. Lo que un equipo considera un riesgo serio, otro puede considerarlo un problema menor. También pueden influir los incentivos: un CRO puede temer que la notificación de muchas infracciones perjudique su imagen, mientras que un patrocinador puede temer consecuencias regulatorias y preferir informar todo. La cultura organizativa también influye: algunas empresas fomentan una cultura de cumplimiento proactiva, mientras que otras son más cautelosas en lo que reportan.

Cómo gestionar este desafío de coordinación:
La mejor defensa es establecer un proceso consensuado y predefinido. Muchos patrocinadores y CRO crean una Junta de Revisión de Infracciones Graves conjunta o designan responsables específicos para discutir posibles infracciones a medida que surgen. Como buena práctica, este equipo de revisión debe incluir representantes de ambas partes (por ejemplo, el responsable de calidad del patrocinador y el director de proyecto del CRO), que se reúnan rápidamente para evaluar los hechos y los criterios regulatorios. En caso de desacuerdo, la participación de la alta dirección o de una tercera parte neutral (como un consultor de calidad o un monitor médico) puede ayudar a resolver el punto muerto. También se recomienda optar por el principio de precaución: si existen argumentos razonables para considerar que un incidente es una infracción grave, lo habitual es que el patrocinador decida notificarlo. Los reguladores generalmente no critican a un patrocinador por “sobre-notificar” en casos dudosos, mientras que sí sancionan la falta de notificación de una infracción grave confirmada. Por tanto, una política práctica sería: si hay dudas y las partes no logran un acuerdo rápido, tratarlo como una infracción grave y notificar —mejor prevenir que lamentar.

Los acuerdos contractuales claros también pueden facilitar esta coordinación. El contrato entre patrocinador y CRO, o el acuerdo del estudio, debe establecer claramente los roles en la determinación de infracciones y afirmar que la decisión del patrocinador prevalecerá si se agota el tiempo (ya que el patrocinador asume la responsabilidad regulatoria final). Ambas partes deben comprometerse también a una comunicación abierta, con un enfoque libre de reproches, donde la prioridad sea el cumplimiento y la seguridad, y no evitar situaciones embarazosas. Fomentando un entorno colaborativo y con un mecanismo claro de resolución de conflictos, patrocinadores y CRO pueden gestionar los desacuerdos sin comprometer el cumplimiento.